天津大学仰大勇教授课题组：DNA功能材料可控组装/解组装助力精准医疗

精准医疗理念的提出给人类的疾病治疗带来了革命性变化。设计构建精准药物递送体系对精准医疗的发展具有重要理论意义和实用价值。精准药物递送是指在空间、时间和剂量上对药物在体内分布实现全面精准调控，从而提高药物的利用率，增强治疗效果，降低毒副作用。DNA作为天然的生物大分子，具有序列可编程性和序列信息精准传递的特点，可根据不同序列设计（即核苷酸单体排序）赋予材料特定结构和生物功能，展现出功能和生物活性可定制的独特优势（Chem. Rev. 2020, 120, 9420; Prog. Polym. Sci. 2019, 98, 101163）。近年来，DNA功能材料在核酸药物递送领域展现出良好的应用前景。DNA功能材料不仅可以提高核酸药物稳定性，还能降低药物免疫毒性。此外，DNA材料可通过序列编程精准响应病变组织或细胞内的特定信号，实现材料的可控组装/解组装，满足精准医疗对材料的特性需求。

近期，仰大勇教授课题组发展了天然多酚介导的树枝状DNA动态纳米复合体系，提出通过精准调控纳米复合物组装/解组装，实现核酸药物高效负载和靶细胞内精准释放，在提高药物利用率的同时尽可能地减少毒副作用。在动态复合体系中，树枝状DNA与线性DNA连接单元通过碱基互补配对形成三维网络骨架，与天然多酚单宁酸通过较强的氢键作用形成纳米复合物。治疗性基因DNAzyme和反义寡核苷酸DNA序列分别编码在树枝状DNA和线性DNA结构中；单宁酸作为一种多酚药物可诱导肿瘤细胞凋亡。为实现纳米复合物的精准靶向，肿瘤靶向性适配体S6 DNA通过碱基配对被锚定到纳米复合体表面。在肿瘤细胞内，纳米复合体系通过可控的程序化解组装实现了药物的精准高效释放：1）在溶酶体微酸性环境中，单宁酸与DNA间的氢键作用消失，纳米复合体系解离并实现溶酶体逃逸，将单宁酸和树枝状DNA释放到细胞质中；2）在细胞质中，脱氧核糖核酸酶I和过表达的谷胱甘肽进一步触发树枝状DNA解组装，并特异性地将治疗性基因从树枝状DNA骨架中释放出来，发挥基因治疗的功效。相关成果发表于Biomaterials, 2021, 273, 120846。

图1. DNA纳米复合体系模块化组装路线及其在肿瘤细胞内可控的程序化解组装过程。A）单宁酸介导树枝状DNA纳米结构定向组装实现核酸药物的高效负载。B）纳米复合体系在肿瘤细胞内可控解组装实现核酸药物的高效精准释放。

进一步，仰大勇教授课题组发展了天然多酚药物介导树枝状DNA/RNA和细胞膜共组装策略，实现了纳米复合体系在靶细胞内时空可控的解组装和基因调控。为实现高效的RNA干扰治疗效果，将治疗性RNA片段（siPLK）作为连接单元触发树枝状DNA的精准组装，并在单宁酸的作用下形成纳米复合体系。单宁酸与细胞膜表面抗原之间的强亲和力，纳米复合体系表面的单宁酸分子进一步介导细胞膜的高效组装，形成细胞膜伪装的核酸纳米复合体系。由于同源肿瘤细胞膜的靶向特异性和体内稳定性，核酸纳米复合体系不仅可高效靶向肿瘤部位，而且能显著延长纳米复合体系的体内血液循环时间，并降低免疫系统清除。在肿瘤细胞内，溶酶体酸性微环境和细胞质中核糖核酸酶H（RNase H）会特异性地触发纳米复合体系时空可控的动态解组装过程，实现优异的化学/基因协同治疗效果，单宁酸特异性地诱导肿瘤细胞凋亡，凋亡率高达80%，核酸药物siPLK特异性抑制致病基因表达，抑制效率高达70%。相关成果发表于Nano Today, 2021, 39, 101160。

图2. 细胞膜伪装的核酸纳米复合体系精准组装过程及其靶细胞内响应性解组装过程。A）单宁酸介导树枝状DNA/RNA纳米结构和细胞膜共组装形成细胞膜伪装的核酸纳米复合体系。B）单宁酸对树枝状DNA/RNA和细胞膜表面抗原蛋白展现出双重氢键作用力。C）纳米复合体系胞内时空可控解组装，实现基因药物的精准可控释放和治疗。

天然多酚介导DNA动态组装充分融合了DNA的精准编程性和天然多酚在动态组装和生物活性方面的优势，创制了一种可控的组装/解组装新策略，兼顾药物在载体中的高效负载和靶细胞内精准高效释放，丰富了智能响应型DNA材料的设计理念。

论文信息：Jinpeng Han, Yuchen Cui, Zi Gu, Dayong Yang*, Controllable assembly/disassembly of polyphenol-DNA nanocomplex for cascade-responsive drug release in cancer cells, Biomaterials, 2021, 273, 120846.

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961221002027

论文信息：Jinpeng Han, Yuchen Cui, Feng Li, Zi Gu, Dayong Yang*, Responsive disassembly of nucleic acid nanocomplex in cells for precision medicine, Nano Today, 2021, 39, 101160.

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013221000852?dgcid=coauthor

仰大勇教授课题组以生物大分子DNA为研究主线，聚焦DNA生物功能材料智能制造，利用材料化学的手段理解生命系统运行机制，探索重大疾病的诊断治疗新途径。

课题组主页：http://yanglab-dna.com/

相关进展