《绿色化学·综述》生物分子合成仿生纳米复合水凝胶用于止血和伤口愈合

【背景介绍】

纳米复合水凝胶已成为新型生物材料，并在生物医学应用中引起了广泛的研究兴趣。将多种纳米材料作为纳米填料掺入软聚合物基质中可增强水凝胶的物理，化学和生物学特性，从而形成具有改善的化学和生物学特性的纳米复合水凝胶。然而，传统的物理或化学交联方法经常引起与纳米复合水凝胶在制备，施用和随后处置期间的毒性，生物相容性和环境问题有关的关注。

【科研摘要】

受自然生物学过程的启发，研究人员越来越多地通过在水凝胶基质中掺入各种纳米材料来减少传统纳米复合水凝胶的影响，研究了生物分子辅助的生物合成纳米复合水凝胶的方法。最近，印度研究人员Sujoy K. Das在《Green Chemistry》上综述了题为Biomolecule-assisted synthesis of biomimetic nanocomposite hydrogel for hemostatic and wound healing applications的论文。探索了纳米复合水凝胶制剂的传统化学和物理方法以及对环境的影响。系统地综述了使用生物启发方法制备纳米复合水凝胶制剂的最新生物制备策略，并且也强调了与生物制备纳米复合水凝胶在止血和伤口愈合应用中有关的最新进展。还讨论了纳米复合水凝胶的未来前景。本文深入探讨了生态友好型生物启发性策略的进展，该策略可用于止血和伤口愈合应用的纳米复合水凝胶的生物加工。

【图文解析】

1.介绍

“水凝胶”一词最早是在1894年提出的，用于描述胶体凝胶。1936年，杜邦的科学家报道了聚（甲基丙烯酸2-羟乙酯）水凝胶的合成。只是在1950年代后期认识到配制仿生生物塑料材料的要求已针对各种应用，这些应用具有以下特征：（i）允许所需水分的结构;（ii）对正常生物过程呈惰性;以及（iii）对代谢物的渗透性。受这些要求的驱使，Danno10在1958年首次报道了由γ射线辐照合成共价交联的聚乙烯醇（PVA）水凝胶。自成立以来，水凝胶发展迅速，取得了里程碑式的进步。图1概述了水凝胶概念从1894年到智能纳米复合水凝胶配制的最新进展。

图1从其起源到当前发展的水凝胶时间表的示意图。

2.纳米复合水凝胶的合成

通常通过在纳米材料存在下通过各种交联过程在水性介质中使组成单体交联以递送聚合物纳米复合水凝胶来合成水凝胶。

2.4.1化学交联的纳米复合水凝胶

纳米复合水凝胶是通过使用有机交联剂对聚合物进行化学交联而制成的，由于共价键合，化学交联的水凝胶通常是永久性的。因此，化学交联的纳米复合水凝胶表现出很强的机械性能。图2给出了用于合成纳米复合水凝胶的不同化学交联过程的示意图。纳米复合水凝胶已通过以下化学方法进行了工程改造，例如：

图2：通过化学方法制备纳米复合水凝胶的传统方法：（A）加成反应，（B）缩合反应，（C）醛交联，（D）自由基交联和（E）光聚合。

2.4.1.2纳米复合水凝胶工程的物理方法

物理胶凝作用是通过交联过程来识别的，该交联过程将聚合物溶液可逆地转化为凝胶。非共价相互作用，例如范德华相互作用，氢键，离子相互作用，结晶，疏水相互作用，静电相互作用或它们的组合，通过聚合物的物理交联，将其用于合成纳米复合水凝胶。物理交联的凝胶是可逆的，因此水凝胶具有刺激性，可以通过改变pH，温度和离子相互作用等物理条件来分解。由于聚合物和纳米颗粒之间的非共价相互作用，纳米复合水凝胶大多表现出自我修复能力，其中断裂或割伤可通过在整个表面上重新形成键来自动修复。图3表示通过物理方法制备合成水凝胶的不同常规方法的示意图。

图3制备纳米复合水凝胶的各种物理方法：（A）范德华相互作用，（B）氢键，（C）离子交联，（D）结晶，（E）嵌入，（F）自组装 （G）主客反应。

3.常规纳米复合水凝胶的潜在毒性作用

通过上述化学或物理方法配制纳米复合水凝胶的最新技术进展用于各种目的，但是由于对环境和人类健康的潜在毒性作用，合成方法受到许多限制。为了使纳米复合水凝胶的潜在毒性影响最小化，需要通过“生命周期评估”对纳米复合水凝胶产品的可持续性进行评估，该评估在产品生产，应用和最终处置的各个阶段进行。纳米复合水凝胶的合成使用不同类型的单体和/或聚合物，溶剂，交联剂和纳米材料。因此，对纳米复合水凝胶的“生命周期评估”研究涉及聚合物基质的制备过程，溶剂和交联剂的性质，纳米材料的合成，溶剂的消耗，温度和能量，纳米复合水凝胶的制备方法以及最后的过程。水凝胶的稳定性和生物降解性。

有毒化学药品在水凝胶表面的吸附也构成了一个主要缺点。并且限制了纳米复合水凝胶在生物医学领域的潜在应用。例如，需要Cu²⁺离子来催化不同的聚合反应，并且难以去除有毒的Cu残留物。因此，该方法不适用于生物医学应用的纳米复合水凝胶的制备。除此之外，共价交联的水凝胶具有较高的机械稳定性和耐用性，并且降解速度往往非常缓慢。由于生物降解性差，持久性纳米复合材料会积聚在水中纳米粒子在其预期用途后会在更长的环境中使用，并且纳米颗粒废物会对生物体和环境产生有害影响。因此，此类纳米复合水凝胶所产生的毒性作用是纳米复合水凝胶整体的共同努力或来自将单个化学物种/纳米材料/副产品排放到环境中（图4）。

图4纳米复合水凝胶在合成，应用和处置的不同阶段可能产生的毒理学影响。

另一方面，制备纳米复合水凝胶的物理方法大部分是环境友好的。 但是，不受控制的凝胶化和不良的组织停留时间限制了它们的应用。

Eckelman和Graedel比较了64个国家/地区的银排放概况，并记录了垃圾填埋场产生的最高银含量。雌性黑头min鱼（Pimephales promelas）暴露于PVP涂层的AgNPs和AgNO₃后的转录分析研究表明，肝和脑组织中的受体和毒性途径受到显着影响。相对于对照，差异基因表达揭示了暴露于PVP-AgNPs或AgNO3后基因的上调和下调（图5A）。

图5常规纳米复合水凝胶的潜在毒性作用

4.仿生纳米复合水凝胶的生物分子辅助制备

“生命周期评估”研究与严格的环境法规一起，寻求确定纳米复合水凝胶产品可持续发展的新方法。因此，生物分子辅助的仿生纳米复合水凝胶的制备因其简便且环保的方法而受到广泛关注。已经针对这种纳米复合水凝胶使用了不同的生物分子，例如多糖，蛋白质，肽，核酸和其他小生物分子，开发了多种方法，例如主客体相互作用，原位接枝，自由基聚合和非共价相互作用。由于衍生自植物或动物组织的天然生物聚合物是可生物降解的，生物相容的且无毒的，因此生物分子辅助的纳米复合水凝胶的制备在制备可持续的纳米复合水凝胶中已引起越来越多的关注。图6提供了纳米复合水凝胶制剂的生物分子辅助生物启发方法的示意图。

图6是制备纳米复合水凝胶的各种生物分子辅助的生物启发方法的示意图。

4.1多糖基纳米复合水凝胶的制备

多糖是由通过糖苷键结合在一起的单糖单元组成的长链碳水化合物分子。许多多糖，例如几丁质（Ch），壳聚糖（CS），纤维素（Cel），海藻酸钠（SA）和/或海藻酸钠（Alg），κ-角叉菜胶（κ-CA），淀粉等，已被广泛使用。在过去的几年中探索了通过生物启发的方法制造纳米复合水凝胶的方法。

Das等人报道了采用安全设计原理而不使用任何刺激性化学物质的CS增强rGO–AgNP–聚l-赖氨酸（CSGAP）水凝胶的制备（图7A）。CSGAP纳米复合水凝胶是通过三步法制备的。在第一步中，使用原位微波还原GO和AgNO3反应混合物合成了石墨烯-银（rGO-AgNP）纳米复合材料。第二步，使用戊二醛作为间隔基，通过席夫碱反应，通过聚阳离子肽（如聚-1-赖氨酸（PLL））将合成的rGO-AgNP纳米复合材料官能化。

图7（A）为壳聚糖增强的石墨烯-银-聚赖氨酸纳米复合水凝胶的制备示意图。（B）金属硫化物-蛋白质纳米复合水凝胶。（C）DNA /LAPONITE®多功能可注射纳米复合水凝胶。（D）多巴胺诱导的AuNW水凝胶。

5.基于生物聚合物的纳米复合水凝胶的特殊性能

生物组织的机械和物理化学性质在其生理性能中起重要作用。 例如，软骨组织需要高韧性和低摩擦以维持连续压缩并减少骨骼运动的摩擦。另一方面，肌肉和皮肤柔软而有弹性，可以引导并顺应骨骼的运动。为了模拟生物硬组织，已开发出具有优异机械和粘合性能的纳米复合水凝胶。最常研究的物理化学性能是机械，粘合，自愈和剪切稀化性能（图8），从而提高了其在水中的适用性。生物医学和生物工程领域。作者下面讨论具有特殊性质的纳米复合水凝胶的代表性例子。

图8基于生物分子的纳米复合水凝胶的理化性质。

5.5刺激响应性纳米复合水凝胶

5.5.1生物聚合物基纳米复合水凝胶的pH响应特性

pH响应纳米复合水凝胶的制备在药物递送应用中具有重要意义。用PVA和硼砂增强的MFC纳米复合水凝胶具有自愈性和pH响应特性。MFC/PVA/硼砂水凝胶在溶液的不同pH值下会发生可逆的溶胶和凝胶状态（图9A）。由于PVA或MFC的羟基与硼酸根离子之间可逆的二元醇络合，因此MFC/PVA /硼砂水凝胶随pH值的变化表现出对pH敏感的溶胶-凝胶转变行为。

图9基于生物分子的纳米复合水凝胶的刺激响应特性

6.纳米生物复合水凝胶的生物医学应用

纳米复合水凝胶已被证明在各种生物医学应用中具有广阔的发展潜力。除了学术和学术前景外，纳米复合水凝胶的研究，尤其是止血和伤口愈合方面的研究，有望带来巨大的经济利益。

6.1用于止血的纳米复合水凝胶

受伤部位的失血会导致组织发病和与事故有关的死亡。因此，为了减少战场和平民事故中的死亡率和医疗费用，在伤口处止血是最重要的问题。止血是在受伤情况下血液凝结的生理过程，当组织损伤暴露组织因子从而引发凝血因子以产生凝血酶和纤维蛋白时，血液凝结就开始了。

Gaharwar等人报道了用于止血应用的可注射明胶-LAPONITE®纳米复合水凝胶的配方。将LAPONITE®纳米颗粒混入明胶中改善了水凝胶的生理稳定性，可注射性和止血性能。明胶-LAPONITE®水凝胶的止血能力通过体外血液凝固试验评估。结果表明，通过增加明胶水凝胶中二氧化硅纳米板的浓度可以减少凝血时间。与所有其他配方相比，由2.25wt％明胶和6.75wt％LAPONITE®（9NC75）配制的纳米复合水凝胶具有卓越的止血性能（图10A）。据推测，纳米复合水凝胶的表面电荷在增强明胶-LAPONITE®水凝胶的止血活性中起着至关重要的作用。硅酸盐纳米板的带电表面与血浆蛋白和血细胞相互作用，从而增加了纳米复合水凝胶周围血液成分的浓度。这导致了凝血因子的激活，从而加速了凝血。

图10（A）含有合成硅酸盐盘和明胶的纳米复合可注射水凝胶的止血活性。（B）水凝胶敷料在缺血性兔耳中的伤口愈合。

参考文献：doi.org/10.1039/D0GC03010D

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