中国生物化工简史-生物反应器工程

生物反应工程：生物反应过程的产品包括，生物质，酶，初级和次级代谢产物，蛋白，这些可以广泛用于制药、食品，化学，农业或能源生产。反应器，胞外环境因素，包括反应器设计，操作条件和培养基形式，对细胞代谢都有重要影响。目前，生物反应器工程的目标是，探索反应器中细胞生理代谢机制，放大生物过程，满足低成本生产。

中国生物反应器工程前沿

生物反应过程是一个活细胞的复杂的代谢过程。因此，反应器工程的核心是调控反应器中活细胞的生理状态。调控也是优化和放大的关键。因此，鉴定反应器中细胞的生理和代谢参数，设计合适的生物反应器系统，是优化生物反应器工程的先决条件。

1.   中国科学家的突破

生物反应历程中，反应器的控制条件会影响细胞微尺度代谢，也会影响宏观尺度代谢。因此，为了提高反应器的性能，进行了微观和宏观尺度的代谢流分析。为了放大生物过程，细胞的生理代谢状态必需要在实验室规模反应器进行重现和优化。为了达到这个目的，必需进行大反应器的流体场特性的研究，来理解不同反应器设计和控制条件导致的差异。宏观生理特性变化分析+流体场和细胞生理代谢特性，可以增强反应器放大过程。

下图是研究者提出的一个生物反应器增效的技术路线。

上面的这些图片都是基于生物反应器工程的多尺度理论。

2.   开发可以监测所有宏观生理和代谢特征的参数的生物反应器

2003年，华东理工大学张嗣良教授和储炬教授，设计了一款全参数监测反应器，含有一台反应器，一台电脑数据收集系统，设计图如下所示。体积可以从几十升到300吨。通常，实验室研究使用的30L或50L的体积可以直接应用到300吨的工业发酵。

3.   海量数据过程软件包的开发

生物反应器配备自动电脑数据采集系统，实现在线数据监测和采集过程参数。数据采集和电脑控制形成了一个完整的控制系统。但是，从大量数据中提取有用信息对过程工程的控制十分重要。目前已有Biostar软件包可以满足需要，已在头孢菌素C的发酵过程成功使用，收集的历程图如下图：

4. 针对反应器内微观和宏观生理代谢参数建立研究方法

5. 针对规模放大中的组合流场和细胞生理建立研究方法

 国际和国内强度的对比分析

在生物反应器工程研究方面，所有的大规模工业生物制造已经从发达国家转移到发展中国家。因此，中国已经成为工业生物技术领域优化和放大技术的领先国家。然而，但是在哺乳细胞培养产高值产品特别是生物药物的现代化技术方面，还有很大差距。

由于缺少细胞代谢特征的研究，以及处理过程的不足，中国没有以过程参数为基础进行自主开发的哺乳动物细胞培养的生物反应器。但是，在哺乳细胞培养的优化和放大方面，一些国际公司有经验方法，但是还没有本土化。同时，为了满足生物医药产品短开发周期，高生物安全性，低工业化成本的需求，国外开发了很多商业化的生物反应器系统。（注：目前已经发生明显变化，中国的生物企业目前正在承接全球的很大比例的生物药的委托生产业务。）

 中国该领域的工业应用分析

得益于微生物大规模生物制造理论、关键技术和方法的发展，中国工业取得了很多应用和突破。一些标志性的工业化案例如下：

1.  维生素B12的发酵过程优化

2008年，通过优化培养基和补料策略，维生素B12的发酵单位从90mg/L提高到176mg/L。后来通过多尺度的因素排查和优化，在工业水平上，Pseudomonas deaganase发酵单位提高了近20%。

2.  头孢菌素C发酵过程的放大

当时进行放大研究时，50L罐的发酵单位可达到40000U/ml，但放大到160吨规模时，只有30000U/ml左右，经过一系列多尺度因素排查和优化后，发酵单位提高到35000U/ml。

3.  红霉素发酵优化和放大

经过进行多尺度水平的因素排查和优化，消除了发酵过程中的杂质（红霉素B和C）成分的积累，将红霉素A成分的发酵单位提高了20%。

 展望

生物反应器是生物制造的基础部分。虽然中国在这方面已经取得了很多进展，但生物反应器的创新依然任重道远，主要涉及：

第一，生物反应器的研究，从多尺度，需要继续加强进行微观胞内组学和宏观生理特征的整合。生理特性和生物反应器流场特性的研究如果整合数学模型，可以为更高效放大搭建基础。

第二，对于工业生物过程，基于大数据的智能制造研究是实现中国制造2025的关键。