中国科大黄汉民团队JACS：首例钯催化双C-H键活化制备烯酮活性中间体

β-内酰胺结构广泛存在于具有生物活性的物质中，如常见的青霉素、阿莫西林、氨苄西林、头孢拉定、氨曲南、依泽替米贝等药物中都含有β-内酰胺结构单元（图1）。此外，β-内酰胺还是合成其它杂环的重要中间体，因此发展高效的合成β-内酰胺的方法显得尤为重要。在众多的合成β-内酰胺方法中，Staudinger环加成反应是最常见的方法。烯酮是Staudinger环加成反应中的重要活性中间体，目前，烯酮通常是由酰氯在当量碱的作用下原位生成，或由α-重氮酮在光的作用下经沃尔夫重排原位制备而来。此外，在当量碱的存在下，钯催化的苄基或烯丙基卤化物的羰基化也可以产生烯酮中间体。然而，繁琐的底物预官能化步骤和低的原子经济性降低了这些反应的应用价值。因此，发展高效的产生烯酮的合成方法具有重要意义。

图1. 含β-内酰胺结构的药物（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

黄汉民课题组一直致力于新型有机合成方法学及其机理研究，在羰基化反应领域取得了一系列的研究成果（J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 9902；Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54,10912；Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 7657; Chem. Sci.2018, 9, 380; Commun. Chem. 2019, 2, 14；Trends Chem.2021, 3, 218）。围绕烯酮活性中间体的制备，前期他们利用钯/酸/碱组成的催化体系，实现了由烯烃氢羰基化制备烯酮活性中间体，并将该策略应用于β-内酰胺的合成中（Chem Catal.2022, 2, 1467–1479）。鉴于烷烃比烯烃更加廉价易得，黄汉民教授团队设想利用烷烃作底物，经钯催化双C-H键活化羰基化来制备烯酮活性中间体，并经环化反应来实现β-内酰胺的合成。然而，目前双C-H键环化反应中C-H键活化都是发生在两个碳原子上。而单个碳原子上的双C-H键活化也是合成环状化合物的理想方法，但尚未见报道。其原因可能是目前的单个碳原子上的双C-H键活化反应都需要在底物中引入多个强配位基团，导致生成的金属-卡宾配合物很难进行后续的环化反应。2012年该课题组发展了自由基-金属钯接力活化苄基C-H键的策略，实现了甲苯的直接C-H羰基化(J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 9902)。近日，该课题组进一步发展了自由基-钯接力活化双C-H键的策略，成功将简单烷基芳烃转化为烯酮活性中间体，并进一步与亚胺反应一步合成β-内酰胺（图2）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.( 10.1021/jacs.3c00004)上。

图2. 反应设计（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先选用甲苯作为标准底物，经过一系列条件筛选后，在Pd(CH₃CN)₂Cl₂为催化剂，Xantphos为配体，PMP为碱，DTBP为氧化剂的条件下，于140 °C反应10小时，便能以71%的分离收率和大于20:1的非对映选择性得到相应的β-内酰胺产物（图3）。

图3. 条件筛选（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，在最优条件下，作者考察了亚胺的底物范围（图4）。结果表明，由芳香醛和脂肪胺或芳香胺衍生而来的亚胺都能以中等以上的收率转化为相应的β-内酰胺产物。产物的结构经X-ray单晶衍射得到了进一步的证实。然而，由吸电子的对甲苯磺酰胺衍生而来的亚胺并不能参与反应，这可能是由于该亚胺的亲核性太弱，无法与产生的烯酮中间体反应。最后，作者发现当使用含叔丁基的大位阻亚胺时，得到的是以cis构型为主的产物，这与文献中报道的现象一致。

图4. 亚胺底物范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对烷基芳烃部分进行了拓展。常见的大宗化学品如二甲苯、三甲苯等都能以良好的收率转化为相应的β-内酰胺。苯环上含吸电子基团或供电子基团如F、Cl、Me和OMe时，反应也能顺利进行。该体系还能兼容萘、呋喃、噻吩和吲哚等杂环。但当使用乙苯作底物时，收率较低。这可能是由于乙苯苄位位阻较大，导致反应无法顺利进行（图5）。

图5. 烷基芳烃底物范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者将此方法应用到了药物分子的合成中。高效的合成了消旋的抗增殖剂5和降胆固醇药物8（图6）。由于芳基乙酰氯通常来源于甲苯，因此与以往使用芳基乙酰氯作为底物的方法相比，这种新的双C-H键活化方法提高了反应的步骤和原子经济性。

图6. 反应的应用（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通过一系列控制实验、取代基效应实验、中间体捕获和分离等手段，证明了苄基钯、酰基钯和烯酮是反应活性中间体，排除了Pd(O-Xantphos)Cl₂作为催化剂以及亚胺正离子11和N,O-缩醛12作为活性中间体的的可能性。动力学同位素效应实验表明第一次C-H活化涉及到反应的决速步（图7）。

图7. 反应机理研究实验（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

根据初步的机理研究结果和相关文献报道，作者提出了可能的反应机理。首先，DTBP均裂产生两个叔丁氧基自由基。其中一个叔丁氧基自由基攫取甲苯苄位的氢原子，产生苄基自由基。另一个则氧化Pd(0)产生Pd(I)物种I。该物种继续被苄基自由基氧化生成苄基钯中间体II，随后，经插羰产生酰基钯物种III。III在抗衡阴离子^tBuO^-或碱PMP的作用下断裂第二个C−H键，并释放出烯酮-钯络合物这一中间体。最后，该中间体与亚胺反应便能得到最终产物β-内酰胺并释放出Pd⁰完成催化循环。另外，苄基自由基也可能被CO捕获产生酰基自由基VII，该自由基与I反应也能生成酰基钯物种III，并进行后续反应完成催化循环（图8）。

图8. 可能的反应机理（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）         

黄汉民博士，教授、课题组长、博士生导师。黄汉民教授团队先后获得国家自然科学基金委“优秀青年基金”、“杰出青年基金”和科技部万人计划等人才项目的资助，并先后承担了基金委面上项目、重点项目和重大项目子课题等。该团队主要从事催化新反应及机理研究。相关研究工作分别被Chemical & Engineering News、Nature Chemical Biology、Synform和Synfacts等作为亮点进行评述。所发展的催化新反应被有机合成权威工具期刊(Org. Synth. 2016, 93, 342)收录，设计合成的手性二胺配体被(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)所收录并已商品化。欢迎有志于金属有机化学和均相催化研究的青年才俊加入我们。

课题组主页：http://staff.ustc.edu.cn/~hanmin/